Zweifellos war Melanchthon zweifellos hochintelligent: Mit nur 21 Jahren wurde er Griechisch-Professor an der Universität Wittenberg – ein Jahr nach Martin Luthers Veröffentlichung der 95 Thesen.
Melanchthon und der 15 Jahre ältere Luther freundeten sich schnell an und Melanchthon wurde einer der engsten Wegbegleiter Luthers. Wo Luther Struktur fehlte, brachte er Ordnung hinein. Er soll es auch gewesen sein, der Martin Luther dazu ermutigte, die Bibel in ein für das Volk verständliches Deutsch zu übersetzen. Diplomatisches Geschick bewies Melanchthon bei mehreren Religionsgesprächen, was wesentlich zum Erfolg der Reformation beitrug.
Da Luther sich durch seinen Bann ab 1521 nicht mehr frei bewegen konnte, wurde Melanchton immer wieder, sowie auch nach dem Tod von Martin Luther, zum Wortführer der Reformation. Auch von Melanchton gibt es ein Zitat, das die tiefe Verbundenheit zu Luther ausdrückt: "Ich würde lieber sterben als von diesem Manne getrennt zu sein."